El Desorden de Uso de Cannabis (CUD) y la salud mental.

Análisis genético del CUD.

Autor: Felipe Peralta (lfeperalta@hotmail.com).

Editores: Paola Guadalupe, Carolina Cárdenas y David Cuaspud.

El cannabis es el psicoactivo más usado a nivel mundial. El 35 a 40% de adultos en Estados Unidos y Dinamarca la usan durante toda su vida. El uso de esta planta continúa en incremento, aun así, un porcentaje relativamente bajo de consumidores tiende a ser dependiente y a desarrollar lo que se conoce como: Desorden de Uso de Cannabis, por sus siglas en inglés “CUD” (Quintero, et al. 2011). Este desorden está presente dentro del 1 a 1.5% de la población europea (Pedersen, et al. 2014) y Norte Americana (Compton, et al. 2016).

El CUD está asociado a otros problemas de salud mental, como la psicosis, desorden bipolar, desorden de ansiedad y malfuncionamiento cognitivo. Por ello, conocer el factor genético que causa el CUD, resulta un punto clave de estudio con el fin de tratar este desorden y de así manera evitar consecuencias más graves en la salud mental de estas personas.

Pero ¿Cómo sabemos cuáles genes están relacionados con el CUD? Para esto se emplea un Estudio de Asociación de Genoma Completo o “GWAS” por sus siglas en inglés. Esta técnica se basa en analizar el genoma dentro de una población, en búsqueda de marcadores genéticos, que sirvan para predecir la presencia de una enfermedad (NIH, 2020). Por describir de manera más sencilla, en este caso lo que se busca es comparar los genomas de una población de personas con CUD diagnosticado con las que no sufren de este trastorno. De esta manera, al analizar todos estos genomas se notarán cambios en la secuencia de ADN entre ambas poblaciones y tras posteriores análisis se podrá relacionar este cambio del material genético en la secuencia con dicho trastorno o enfermedad (Figura 1). Es así como se han desarrollado la mayor cantidad de marcadores genéticos.

Un marcador genético, es una secuencia de ADN conocida y de la cual se sabe también su posición específica dentro del cromosoma. Basándose en esta definición, un marcador genético ideal sería, aquella secuencia de ADN conservada dentro de una población y que al existir un cambio ya sea de uno o varios nucleótidos, este cambio genere un rasgo o característica distinta que permita clasificar a una población. Los nucleótidos son compuestos químicos orgánicos que forman parte de los ácidos nucleicos (ADN o ARN), estos forman parte del genoma y dan lugar a la secuencia en “letras”.

Entonces, basándose en el análisis GWAS se ha podido identificar el gen CHRNA2 el cual codifica para un receptor neuronal acetilcolina. Dicho receptor neuronal, dentro de mamíferos es muy importante ya que participa en la regulación de funciones como fenómenos de activación cortical, el paso de sueño a vigilia, procesos de memoria y asociación, etc. Especialmente este tipo de receptores están involucrados en la sinapsis colinérgica, que en sí son procesos neuroquímicos que emplean a la acetilcolina como neurotransmisor. Además, dicho gen ha sido descrito por varios investigadores y supone estar relacionado con el abuso de sustancias, dependencia a nicotina (Philbert, et al. 2009) y esquizofrenia (Pasman, et al, 2018).

Posteriores análisis moleculares de este gen ayudaron a identificar dos puntos importantes: El primero, identificó que este gen se expresa específicamente en el cerebelo, órgano que juega un rol importante ya que en el mismo existe una alta densidad del receptor cannabinoide 1 (CB1), el cual media el efecto que tiene el THC en nuestro organismo. El tetrahidrocannabinol o THC, es el componente psicoactivo del cannabis (Lorenzetti, et al. 2016). Basándose en el primer punto, se realizaron análisis de expresión de genes del tejido mencionado (cerebelo), logrando identificar una fuerte correlación negativa entre el gen CHRNA2 y CB1, es decir que mientras más se expresa un gen el otro reduce su expresión y viceversa. Llevándonos al segundo punto, que identificó que en pacientes con CUD, la expresión del gen CHRNA2 disminuye, por lo que al tomar en cuenta la función que cumple este gen, se estaría afectando directamente a la sinapsis colinérgica, y varios otros procesos biológicos aún desconocidos dado la fuerte correlación negativa entre el receptor cannabinoide (CB1) y el receptor neuronal acetilcolina (CHRNA2).

Basado en lo mencionado es que este gen es un punto importante para el tratamiento del CUD, al emplear un medicamento agonista al receptor neuronal que codifica el gen mencionado. Un medicamento es agonista cuando presenta afinidad a un receptor en específico en este caso el medicamento debe promover una sinapsis colinérgica normal ya sea simulando la función que tendría el receptor o parte de este (Posadas, et al. 2013).

En la actualidad existen varios compuestos agonistas bajo estudio, uno de ellos es la Isoproniclina (TC-1734) que se ha desarrollado con el fin de mejorar procesos cognitivos y de memoria, pero al actuar como agonista de receptores neuronales acetilcolina, se plantea como un tratamiento para el CUD (Frolich, et al. 2011).

Además de lo mencionado, el CUD también está relacionado a personas con síntomas depresivos (Okbay, et al. 2016) y esquizofrenia. Si hablamos del factor genético, Pasman et al, en el año 2008, en su investigación relacionan al uso de toda una vida del cannabis como un agente causal en la esquizofrenia. Para aseverar lo mencionado, realizaron otro análisis GWAS y en este caso encontraron al gen CADM2 el mismo que ha sido relacionado con otros factores importantes en la salud mental, tales como el tabaquismo, el abuso de alcohol y esquizofrenia.

En conclusión, lo que nos da a entender este escrito es que el factor genético de cada persona o población está muy ligado a la salud mental de la misma. Por lo que, el conocer de mejor manera este factor, nos permitirá tratar no solo una enfermedad que compromete a la salud mental, ya que como se menciona algunas de estas están ligadas, siendo el caso del CUD y la esquizofrenia, etc.

Referencias

Compton, W. M., Han, B., Jones, C. M., Blanco, C. & Hughes, A. (2016). Marijuana use and use disorders in adults in the USA, 2002–14: analysis of annual cross-sectional surveys. Lancet Psychiatry 3, 954–964, doi:10.1016/S2215–0366(16)30208–5

Demontis D et al. (2018). Genome-wide association study implicates CHRNA2 in cannabis use disorder. bioRxiv, doi:10.1101/237321.

Frolich, L., Ashwood, T., Nilsson, J., Eckerwall, G. & Sirocco, I. (2011). Effects of AZD3480 on cognition in patients with mild-to-moderate Alzheimer’s disease: a phase IIb dose-finding study. J Alzheimers Dis 24, 363–374, doi:10.3233/JAD-2011–101554

Lopez-Quintero, C. et al. (2011). Probability and predictors of transition from first use to dependence on nicotine, alcohol, cannabis, and cocaine: results of the National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC). Drug and alcohol dependence 115, 120–130, doi:10.1016/j.drugalcdep.2010.11.004.

Lorenzetti, V., Solowij, N. & Yucel, M. (2016). The Role of Cannabinoids in Neuroanatomic Alterations in Cannabis Users. Biological psychiatry 79, e17–31, doi:10.1016/j.biopsych.2015.11.013.

Okbay, A. et al. (2016). Genetic variants associated with subjective well-being, depressive symptoms, and neuroticism identified through genome-wide analyses. Nature genetics 48, 624–633, doi:10.1038/ng.3552.

Pasman, J.A., Verweij, K.J.H., Gerring, Z. et al. (2018). GWAS of lifetime cannabis use reveals new risk loci, genetic overlap with psychiatric traits, and a causal effect of schizophrenia liability. Nat Neurosci 21, 1161–1170. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0206-1

Pedersen, C. B. et al. (2014). A comprehensive nationwide study of the incidence rate and lifetime risk for treated mental disorders. JAMA Psychiatry 71, 573–581, doi:10.1001/jamapsychiatry.2014.16.

Posadas, I., Lopez-Hernandez, B. & Cena, V. (2013). Nicotinic receptors in neurodegeneration. Curr Neuropharmacol 11, 298–314, doi:10.2174/1570159X11311030005.

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